El pediatria ante posibles inmunodeficiencias primarias en su consultorio. Por Dr. Matías Oleastro

Introducción

Las Inmunodeficiencias Primarias (IDP) comprenden unas 300 entidades, mayoritariamente monogénicas (actualmente unos 260 genes involucrados identificados), que resultan de una anormalidad del sistema inmune. La deficiencia puede asentar en cualquiera de los componentes efectores de dicho sistema: Linfocito T, Linfocito B, Linfocitos NK (Natural Killer), Sistema Fagocíto (neutrófilos, monocito, histiocito, célula dendrítica, etc.) y/o proteínas del Sistema Complemento. La deficiencia puede ser cuantitativa y/o funcional. Individualmente son enfermedades poco frecuentes, pero globalmente su frecuencia se estima en 1 en 2500 - 5000.

Las manifestaciones clínicas mayoritariamente se presentan en edades pediátricas, especialmente antes de los primeros cinco años de vida. Ellas comprenden:

Las infecciones representan las manifestaciones más frecuentes. Suelen ser recurrentes, persistentes o crónicas, graves y/o complicadas. Los microorganismos responsables corresponden a gérmenes habituales como oportunistas o poco patógenos. Mientras que ciertas IDP presentan susceptibilidad a un amplio espectro microbiano, en otras la susceptibilidad es restringida a un o unos pocos patógenos.

Un diagnóstico precoz y oportuno es crucial para iniciar un abordaje terapéutico adecuado y con ello mejorar la calidad de vida y pronóstico los pacientes que las padecen.

CLASIFICACIÓN DE LAS IDP

Estas trescientas entidades son reagrupadas bajo las siguientes categorías:

Desarrollaremos, siguiendo el orden de la clasificación, las principales entidades haciendo hincapié en las presentaciones clínicas que deben orientar al Pediatra en su consultorio a la sospecha de las mismas bajo el siguiente formato: introducción a la IDP y/o definición, principales manifestaciones que deben motivar la sospecha diagnóstica, cómo abordar su investigación diagnóstica y, finalmente, delineamientos de cuidados y/o tratamientos que deberán ser tomados en cuenta inicialmente por el pediatra hasta contar con la colaboración de un especialista. No se desarrollarán aspectos moleculares fisio-patogénicos a fin de focalizar la atención en la clínica.

· INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS

Introducción y/o definición: Se trata de IDP con defecto en el desarrollo, diferenciación y/o función del linfocito T y del linfocito B (de allí el término "combinadas"). En alguna de ellas pueden también pueden verse afectados los linfocitos Natural Killer (NK). Según la severidad o profundidad del defecto se las puede subdividir en dos categorías: Inmunodeficiencias Combinadas (IDC) e Inmunodeficiencias Combinadas Graves o Severa (IDCG/S).

1. a- Inmunodeficiencias Combinadas

Principales manifestaciones: Pueden desarrollarse en cualquier momento de la vida pero por lo general lo hacen en los primeros 5 años. Generalmente lo hacen mediante infecciones: Pulmonares (virales, P jiroveci); digestivas (virales, Cryptosporidium, Mycrosporidium); cutáneas/ mucosas (varicela monomorfas / recurrente / complicada, verrugas diseminadas, Molluscum contagiosum generalizado - recidivante; candidiasis persistentes - recurrentes - refractarias); SNC (virales, micóticas: Criptococo, Histoplasma, Candida). Pueden asociar Autoinmunidad: (hemática) y/o Linfoproliferación (esplenomegalia, linfoadenomegalias).

Abordaje diagnóstico: se describirá en las IDCG/S. Los resultados demostrarán que el compromiso cuantitativo/funcional no será tan profundo o severo como aquellas.

Cuidados y/o tratamientos iniciales: Mediadas de higiene personal y habitacional, evitar contactos interpersonales con individuos con infecciones. No aplicar vacunas con gérmenes vivos atenuados. Tratar enérgicamente (dosis, duración) toda infección documentada o sospechada. Suplementación con Inmunoglobulina humana normal.

1. b- Inmunodeficiencias Combinadas Graves o Severas

Principales manifestaciones: Se manifiestan entre el 2do y 6to mes de vida. Las infecciones son la principal manifestación: neumonitis/neumonía, diarrea recurrente - persistente - crónica, candidiasis mucocutánea recurrente - persistente - refractaria al tratamiento, eritrodermia, complicaciones por la vacuna BCG (adenitis, abscesos superficiales y/o profundos, compromiso pulmonar, osteomielitis, etc.). La susceptibilidad infecciosa comprende todo tipo de microorganismos: Virus (CMV, EBV, enterovirus, VSR, rotavirus, Para influenza, etc.), bacterias Gram positivas y Gram negativas, Micobacterias (BCG) en vacunados, parásitos (Cryptosporidium, Mycrosporidium) y hongos (Candida, Pneumocytis jiroveci, Aspergillus). Existen dificultades en el crecimiento con desnutrición progresiva.Característicamente el examen físico evidencia marcada atrofia del tejido linfático (ausencia de ganglios linfáticos palpables, atrofia amigdalina).

Abordaje diagnóstico:Los exámenes complementarios iniciales documentan linfopenia absoluta (valores inferiores a 3000/mm3 linfocitos), hipogamaglobulinemia IgG, IgA e IgM y ausencia de imagen tímica en la radiografía lateral de tórax. La Inmunomarcación linfocitaria por citometría de flujo ("poblaciones linfocitarias") definirá la ausencia o franca disminución de linfocitos T CD3+ (recuento absoluto menor a 300/mm3). Esto podrá ir acompañado o no de ausencia de linfocitos B (CD19, CD20) y/o linfocitos NK (CD16/56) según el defecto molecular original. Finalmente, análisis mutacionales permitirán identificaren muchos casos el defecto génico que da origen al cuadro y así dar confirmación diagnóstica y abordar un asesoramiento heredo familiar adecuado.

Cuidados y/o tratamientos: Se basa en medidas generales de prevención infecciosa con aislamiento estricto, higiene personal y familiar, soporte nutricional, contraindicación absoluta de vacunas a gérmenes vivos (BCG, Sabin, anti Varicela, Rotavirus, etc.), prevención anti - P jiroveci con Trimetoprima sulfametoxazol (5 mg/Kg/día, tres días a la semana), suplementación con Inmunoglobulina humana normal (600 a 800 mg/Kg/cada 21 días), administración de Palimizumab según esquema de pacientes de riesgo, medidas transfusiones (utilizar productos sanguíneo irradiados, de donantes CMV negativos). Iniciar tratamiento antimicobacteriano si el paciente recibió vacunación BCG con cuatro o más drogas (ej. Isoniazida, Rifampicina, Etambutol, Claritromicina, etc.). Por el momento la única medida (curativa) para reconstitución inmune es el Trasplante de Células Hematopoyéticas Progenitoras (TCHP) de donante alogénico.

Las IDCG/S deben ser consideradas una EMERGENCIA PEDIÁTRICA ya que representan una condición clínica con riesgo de rápida evolución fatal. Por tal motivo todo proceso diagnóstico y terapéutico debe iniciarse sin mayores demoras.

2. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS ASOCIADAS A CUADROS SINDRÓMICOS

2.1- SÍNDROME DE WISKOTT ALDRICH

Introducción y/o definición: Es una enfermedad de transmisión recesiva ligada al cromosoma X por lo tanto afecta a varones.

Principales manifestaciones: Se evidencian por lo general en el primer año de vida con la clásica tríada: eczema, infecciones recurrentes y sangrados. El eczema tiene características de dermatitis atópica con tendencia hemorrágica. Las infecciones se localizan preferentemente en el tracto respiratorio tanto superior (conjuntivitis, sinusitis, otitis media supurada) como inferior (bronquitis, neumonías). Los gérmenes son especialmente microorganismos piógenos (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) o virales (herpes simple, varicela zoster o CMV). Las manifestaciones de sangrado se evidencian como petequias, deposiciones sanguinolentas, epistaxis, etc.

Abordaje diagnóstico:El hemograma con recuentos celulares diferenciales demostrará una casi constante eosinofilia, posibilidad de linfopenia absoluta y una franca y sostenida trombocitopenia. Característicamente las plaquetas presentarán un volumen plaquetario inferior a 6 fl (microplaquetas). El compromiso inmune afecta tanto a la inmunidad mediada por linfocitos T como a la mediada por anticuerpos ("Combinada). Hallazgos habituales son: linfopenia T (CD3) absoluta, IgG de niveles variables, aumento de IgA e IgE y disminución de IgM, bajos niveles de anticuerpos, especialmente contra antígenos polisacáridos (ej. anti neumococo).

Cuidados y/o tratamientos: Asientan sobre el manejo dermatológico, prevención de hemorragias (evitar traumatismos, contraindicación de utilización de aspirina y AINS, protecciones cefálicas, etc.), medidas antinfecciosas (aporte de Inmunoglobulina, antibioticoterapia continua) y la contraindicación de vacunas a gérmenes vivos. La única posibilidad terapéutica curativa por el momento es el TCHP de donante alogénico.

2.2 -ATAXIA TELANGIECTASIA

Introducción y/o definición: Enfermedad compleja, de transmisión autosómica recesiva.

Principales manifestaciones: El primer signo en desarrollarse es la ataxia cerebelosa (desde los primeros meses de vida) y posteriormente telangiectasias oculocutáneas (desde los 3 - 4 años de vida). Las infecciones suelen ser recurrentes, sobretodo del árbol respiratorio. El cuadro puede completarse con coreo atetosis, temblores, mioclonías, apraxia óculomatora y alteración pigmentaria de la piel (manchas café con leche) y cabellos (canas).

Abordaje diagnóstico:El laboratorio demuestra una alfa feto proteína elevada en el 95 % de los casos, linfopenia absoluta con linfopenia CD4, IgG normal o disminuida, posible deficiencia de IgG2 y/o IgG4, IgA e IgE con IgM normal o elevada. La formación de anticuerpos también puede verse afectada.

Cuidados y/o tratamientos: Este cuadro no cuenta con un tratamiento curativo y el pronóstico es sumamente desfavorable. El tratamiento inmunológico es sintomático, administrando Inmunoglobulina si existe hipogamaglobulinemia IgG o deficiencia de anticuerpos y profilaxis con Trimetoprima sulfametoxazol si se documenta linfopenia CD4. Se requiere de un abordaje terapéutico multidisciplinario bien coordinado.

2.3- ANOMALÍA DE DIGEORGE

Introducción y/o definición: Situación clínica que resulta de alteraciones en el desarrollo de la tercera y cuarta (en algunos casos también, segunda, quinta o sexta) bolsas faríngeas durante la embriogénesis temprana. En el 80 - 90 % de los casos se genera por una microdeleción en el ADN del brazo largo del cromosoma 22 (de allí la denominación Síndrome de microdeleción 22q11).

Principales manifestaciones: El espectro de manifestaciones puede ser de lo más variado. Frecuentemente se observa: Anomalías cardíacas (interrupción del arco aórtico tipo b, Tetralogía de Fallot, atresia pulmonar, tronco arterioso, defectos ventriculares, etc.), Insuficiencia paratiroidea (tetania y convulsiones neonatales por hipocalcemia), Dismorfismo facial (pabellones auriculares malformados, rotados y de implantación baja, hipertelorismo, filtrum corto del labio superior, micrognatia, boca pequeña, úvula bífida y paladar ojival) e Infecciones por insuficiencia tímica. Esta última se presenta en alrededor del 80 % de los casos y por lo general suele ser leve a moderada, rara vez el compromiso alcanza rangos de Inmunodeficiencia combinada grave.

Abordaje diagnóstico:Los estudios complementarios pueden evidenciar ausencia de imagen tímica (radiografía lateral de tórax), linfopenia TCD3 absoluta y grados variables de deficiencia funcional del linfocito T. La inmunidad mediada por anticuerpos suele estar conservada. Si bien en la mayoría de los casos el compromiso inmune mejora con el crecimiento, en unos pocos puede mantenerse o incluso empeorar. En los casos de compromiso del cromosoma 22 el diagnóstico se confirma documentando la microdeleción en estado heterocigota (transmisión autosómica dominante o defecto de novo) a nivel 22q11.2 mediante una hibridación in situ con lectura fluorescente por microscopía óptica (FISH). Rara vez el origen se encuentra en alteraciones en el brazo corto del cromosoma 10.

Cuidados y/o tratamientos iniciales: Desde lo inmunológico dependerán del grado de compromiso. De ser necesario se adoptarán las medidas referidas para las deficiencias Combinadas (ver arriba).

2.4- SÍNDROME DE HIPER IgE

Introducción y/o definición: Bajo el término Síndrome de Hiper IgE (HIES) se engloban entidades cuya característica común asienta en la marcada elevación de la IgE sérica y la gran susceptibilidad a las infecciones. En base a los patrones de herencia y los moleculares responsables hoy en día se consideran las siguientes variantes:

Síndrome de Hiper IgE autonómico dominante (HIES-AD, Síndrome de Job, Síndrome de Buckley) Representa la forma clásica con afección multisistémica.

Principales manifestaciones: Infecciones recurrentes (St aureus y Candida) cutáneas - mucosas, pulmonares, óseas y/o hepáticas y Dermatitis eccematosa, pruriginosa, crónica, de inicio preferentemente neonatal. Característicamente las infecciones pulmonares evolucionan con destrucción parenquimatosa desarrollando neumatoceles o neumotórax.

Luego de unos años se evidencian alteraciones esqueléticas: hiperlaxitud ligamentaria, escoliosis, malformaciones vertebrales, genu valgum, osteopenia, fracturas patológicas; dismorfias faciales: frente prominente, puente nasal ancho, prognatismo, aumento de la distancia interalar; alteraciones de la línea media: úvula bífida, fisura lingual y alteraciones en la dentición con retención de dientes primarios.

Abordaje diagnóstico: Exámenes de rutina demuestran eosinofilia y niveles extremadamente elevados de IgE sérica (por lo general mayor a 1000 UI/ml). La IgG suele ser normal o elevada con o sin deficiencia de IgG2, asociada a una deficiente formación de anticuerpos específicos, grados variables de compromiso del linfocito T y defectos en la inmunidad innata.

Síndrome de Hiper IgE autonómico recesivo (HIES-AR)

Principales manifestaciones: En esta variante además de la susceptibilidad a la infección bacteriana se observa infección severa por Molluscum contagiosum y una progresiva infección cutánea por el Virus Papiloma Humano (HPV). El eccema suele ser generalizado y severo. En esta variante no desarrollan alteraciones músculo-esqueléticas, dismórficas ni neumatoceles como en la forma anterior.

Abordaje diagnóstico: La inmunodeficiencia suele ser más marcada con linfopenia CD4 y CD8 y defectos funcionales de los mismos, hipogamaglobulinemia IgM, deficiente formación de anticuerpos específicos, linfopenia B y NK.

Cuidados y/o tratamientos iniciales: En ambos formas, cuidados enfocados en el aspecto dermatológico acompañados de medidas de higiene personal y ambiental, profilaxis anti bacteriana continua con Trimetoprima - sulfametoxazol, suplemento regular con Inmunoglobulina humana normal, abordaje nutricional con dieta rica en lácteos, representan las medidas globales de inicio.

Es importante el abordaje multidisciplinario dado la complejidad y variedad de las complicaciones. El HIES-AR por defecto en Dock 8 puede reconstituir su competencia inmune mediante un TCHP alogénico.

3. INMUNODEFICIENCIAS PREDOMINANTEMENTE DE ANTICUERPOS

Introducción y/o definición: Antiguamente referidas como Inmunodeficiencias Humorales, abarcan diferentes enfermedades que en su conjunto representan el 60 a 70 % de todos los casos de IDP. La característica común a todas ellas es predominante compromiso de la inmunidad mediada por el linfocito B. Este puede ser completo (ej. ausencia de todo componente de la inmunidad del linfocito B) o parcial con poca repercusión clínica (ej. Ausencia de IgA o subclases de IgG).

Principales manifestaciones: La mayoría de ellas se manifiestan de manera similar con infección bacteriana recurrente de la vía respiratoria superior e inferior: Sinusitis, conjuntivitis, otitis medias supuradas, bronquitis mucopurulentas y/o neumonías. En menor medida, infección articular, cutánea, meníngea o sepsis. Los microorganismos responsables suelen comprender: St pneumoniae, St aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis o Mycoplasma pneumoniae. Otras manifestaciones habituales son: Trastornos digestivos: diarreas agudas, recurrentes o crónicas, especialmente por Giardia, fenómenos autoinmunes: citopenias hemáticas, Enfermedad Celiaca, hepatitis, etc.), fenómenos inflamatorios: artritis, colitis, neumonitis, o procesos malignos: linfomas, leucemias, carcinomas.

Desarrollamos las principales entidades.

3.1- Agamaglobulinemias

Generadas por un bloqueo total de la diferenciación temprana en médula ósea del linfocito B. Dos rasgos comunes definen a todas ellas:

Las manifestaciones clínicas suelen iniciarse en los primeros años de vida al ir desapareciendo los anticuerpos IgG de origen materno. Existen 2 formas de Agamaglobulinemias: Agamaglobulinemia ligada al sexo (Enfermedad de Bruton, Agamaglobulinemia ligada al X, 90 % de los casos) y las Agamaglobulinemias autosómicas recesivas quese presentan tanto en varones como mujeres. En ambas formas pueden desarrollarse infecciones del SNC crónicas por Enterovirus.

Cuidados y/o tratamientos iniciales: En ambos casos el tratamiento se basa principalmente en suplementación regular y de por vida con Inmunoglobulina humana normal administrada por vía endovenosa o subcutánea. Se suspende toda inmunización y se contraindica vacunación con anti Polio a virus vivos (Sabin) en convivientes.

3.2- Inmunodeficiencia Común Variable

Es la IDP sintomática más frecuente, afecta ambos sexos por igual, la edad de comienzo de las manifestaciones clínicas por lo general es posterior al segundo año de vida incluso hacerlo recién en edad adulta. En realidad comprende un grupo heterogéneo de entidades todas ellas caracterizadas por (criterios diagnósticos):

Las infecciones son las típicas de las deficiencias de anticuerpos ya descriptas. A ellas se asocian en una alta frecuencia trastornos digestivos: infección recurrentes o persistente por Giardia lamblia, hiperplasia nodular linfoide, enfermedad intestinal inflamatoria; fenómenos autoinmunes o inflamatorios: púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica, neutropenia, alopecia areata, artritis reumatoidea, lesiones granulomatosas y/o malignidad: leucemias, linfomas, carcinomas digestivos.

El examen físico puede evidenciar hipertrofia del tejido linfático: adenomegalias, hipertrofia amigdalina, esplenomegalia.

Valoraciones inmunológicas más amplias demuestran recuento normal de linfocitos B (rara vez descendidos), posible inversión CD4/CD8 y cierto déficit funcional T.

Cuidados y/o tratamientos iniciales: Se basa principalmente en suplementación regular y de por vida con Inmunoglobulina humana normal administrada por vía endovenosa o subcutánea. Suspensión de toda inmunización con contraindicación de vacunación anti Polio a virus vivos (Sabin) en convivientes.

3.3- Síndrome de Hiper IgM (Inmunodeficiencia con IgM Normal o Elevada)

Introducción y/o definición: Grupo de deficiencias de anticuerpos caracterizadas por:

Existen varios defectos moleculares que las generan y que dan posibilidad a herencias ligada al sexo y autosómicas recesivas. Nos ocuparemos solamente de la primera por ser la más frecuente.

Síndrome de Hiper IgM ligado al sexo o Deficiencia en CD40 Ligando. Afecta solamente a varones y, además de las infecciones por gérmenes extracelulares encapsulados, existe una mayor susceptibilidad a infecciones por Pneumocytis jiroveci, Cryptosporidium y Parvovirus B 19.

Acompañan a las infecciones otras manifestaciones:Neutropenia episódica o sostenida (no autoinmune), fenómenos de autoinmunidad - inflamación: anemia hemolítica, plaquetopenia, neutropenia, artritis y colangitis esclerosante.

Cuidados y/o tratamientos iniciales: Se basa principalmente en suplementación regular y de por vida con Inmunoglobulina humana normal administrada por vía endovenosa o subcutánea. Suspensión de toda inmunización con contraindicación de vacunación anti Polio a virus vivos (Sabin) en convivientes. Además se requiere prevención de la infección contra P jiroveci y Cryptosporidium. Ciertos casos pueden ser curados mediante un TCHP alogénico.

3.4- Deficiencia Absoluta de IgA

Introducción y/o definición: La deficiencia de IgA es la inmunodeficiencia de anticuerpos más frecuente. Su incidencia es de 1 cada 500 individuos.

Los criterios diagnósticos son:

El espectro de presentación clínica es muy amplio abarcando desde lo absolutamente asintomático (60 %) hasta formas clínicamente muy sintomáticas. En estas últimas, además de las clásicas infecciones de las deficiencias de anticuerpos, los pacientes pueden desarrollar infección recurrente o persistente por Giardia (diarrea, síndrome de malabsorción), manifestaciones de atopía (conjuntivitis, rinitis, asma bronquial, urticaria, alergia alimentaria) o fenómenos autoinmunes, especialmente Enfermedad celíaca.

La investigación inmunológica completa demuestra un recuento normal de linfocitos B circulantes con la posibilidad de asociar una incapacidad en la formación de anticuerpos contra antígenos polisacáridos y/o deficiencia en IgG2. La IgA secretoria se encuentra también ausente (innecesaria su valoración).

Sólo requiere tratamiento sintomático y precauciones (premedicación) ante eventuales transfusiones de hemoderivados dado el riesgo de anafilaxia (mediada por anticuerpos anti IgA).

NOTA: Debe diferenciase esta forma primaria de aquellas observadas en pacientes que reciben ciertos fármacos (ácido valproico, difenilhidantoina, sales de oro, ciclosporina A, d- Penicilamina, sulfasalazina) o padecieron ciertas infecciones intrauterinas (CMV, Rubéola).

3.5- Hipogamaglobulinemia Transitoria de la Infancia

Introducción y/o definición: Entre el tercer y quinto mes de vida del lactante se observan normalmente valores bajos de IgG sérica. Esto se debe a que mientras se va consumiendo la IgG materna de origen transplacentario, la IgG de síntesis propia todavía es lenta. Estas concentraciones bajas de IgG puede en algún caso adquirir el rango de hipogamaglobulinemia (por debajo de los 2 DS para la media normal de la edad). Característicamente los niveles de IgG aumentan progresivamente hasta normalizarse hacia los 24 - 48 meses de edad. Rara vez la recuperación se logra en forma más tardía. Por lo tanto esta "deficiencia" tiene carácter transitorio. Afecta a niños de ambos sexos, especialmente aquellos nacidos prematuramente. La IgA sérica también puede encontrase baja (situación común en estas edades), pero la IgM es normal. El número de linfocitos B circulantes también se halla conservado al igual que la respuesta funcional de anticuerpos específicos ante antígenos proteicos. Una minoría de lactantes con esta hipogamaglobulinemia desarrolla infecciones como otitis o bronquitis y excepcionalmente infecciones más severas.

Excepcionalmente requiere suplementación con Inmunoglobulina.

4. ENFERMEDADES POR DISREGULACIÓN INMUNE

En las entidades de esta categoría de una u otra forma los mecanismos normales que intervienen en homeostasis inmune se ven afectados. Solo abordaremos aquellas que pueden presentarse en consultorio.

Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) con hipopigmentación óculo cutánea (Síndrome de Chediak Higashi, Síndrome de Griscelli tipo 2 y Síndrome de Hermansky Pudlak tipo2 y tipo 9). Se trata de niños con cabello, cejas y pestañas de coloración grisácea - plateada. En determinado momento desarrollan los signos clásicos de una Linfohistiocitosis Hemofagocítica: fiebre, esplenomegalia, citopenias hemáticas, hepatitis, coagulopatía, hipofibrinogenemia/hipertrigliceridemia e hiperferritinemia.

Síndromes Linfoproliferativos. Su principal exponente es el denominado Síndrome Linfoproliferativo ligado al sexo. Se manifiesta en varones mediante una Mononucleosis Infecciosa con hepatitis fulminante gatillado por el Virus de Epstein Barr (cuadro indistinguible de un HLH). Otras manifestaciones incluyen infecciones bacterianas recurrentes (por hipogamaglobulinemia IgG), citopenias hemáticas por aplasia medular y linfomas. No existe alteración de la coloración cutánea. Inmunológicamente el rasgo distintivo es la ausencia de unos linfocitos circulantes denominados NKT (valorables en laboratorios especializados).

Síndromes con autoinmunidad. Tres entidades deben ser mencionadas.

El Síndrome IPEX (Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X linked) afecta solo a varones y se manifiesta precozmente con diarrea sostenida, dermatitis atópica, Diabetes tipo 1, eosinofilia y aumento de IgE e IgA séricas.

El cuadro denominado APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy) que afecta a varones y mujeres con candidiasis mucocutánea recurrente/persistente/crónica, insuficiencias endocrinológicas autoinmunes (hipoparatiroidismo, Addison, hipotiroidismo, hipogonadismo, Diabetes tipo 1), distrofia ectodérmica (hipoplasia del enamel dental, distrofia ungueal) y eventualmente hepatitis, colitis, vitíligo, alopecia, anemia perniciosa o queratoconjuntivitis.

El Síndrome Linfoproliferativo con autoinmunidad (ALPS) caracterizado por desarrollar esplenomegalia y/o linfoadenomegalias persistes (más de 3 meses), citopenias hemáticas, presencia de diferentes auto anticuerpos, hipergamaglobulinemia policlonal y aumento de vitamina B12 sérica. Una investigación más profunda demuestra un porcentajes de linfocitos T que expresan las cadenas ab del receptor TCR pero sin la normal expresión concomitante de CD4 o CD8 (de allí su denominación de linfocitos TCRab+ doble negativos) mayores al 2 %.

5. DEFICIENCIAS DEL SISTEMA FAGOCÍTICO

Neutropenias congénitas

Introducción y/o definición: Estado hematológico en el cual el recuento absoluto de neutrófilos en circulación en sangre periférica es menor a 1500 neutrófilos por mm3 (1.5 x 109/L) en niños mayores de 1 año de edad. Por debajo de esta edad es frecuente observar recuentos levemente inferiores en situaciones de absoluta normalidad. Según los valores absolutos de neutrófilos circulantes (por mm3), las neutropenias pueden ser consideradas como: Leve: recuento entre 1000 y 1500, Moderada: recuentos entre 500 y 1000

Severa: recuento menor a 500. Tres situaciones podrían darse: 1. Neutropenia congénita severa (NCS), 2. Neutropenias en el contexto de cuadro sindromático y, 3. Neutropenias en el contexto de Inmunodeficiencias Primarias.

Principales manifestaciones comunes a ellas: La susceptibilidad a las infecciones está directamente relacionada a la severidad de la neutropenia y el tiempo por el cual perdure. Por lo tanto las neutropenias severas, crónicas o persistentes representan la situación clínica más propensas a desarrollar infecciones. Estas suelen ser bacterianas, localizadas (otitis con o sin mastoiditis, neumonía, meningitis, abscesos, bacteriemia) o sistémicas (sepsis) y/o micóticas, severas y/o recurrentes. Otras manifestaciones pueden incluir lesiones mucosas inflamatorias como las lesiones gingivales o las úlceras que pueden comprometer no solo la cavidad bucal si no todo el tracto digestivo y la región perianal.

Cuidados y/o tratamientos iniciales: medidas de higiene personal y ambiental, evitar contactos con posibles individuos infectados, dieta adecuada, pautas de consulta ante cuadros febriles. El especialista valorará la indicación de factor estimulante de colonias granulocíticas.

Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC)

Introducción y/o definición: Enfermedad por defecto del complejo enzimático NADPH oxidasa generador de radicales de oxígeno con capacidad bactericida y fungicida.

Principales manifestaciones: Se presentan por lo general entre los 2 a 4 años de vida. Las manifestaciones comprenden infecciones y procesos inflamatorios. Así se desarrollan: neumonías, piodermitis- foliculitis - celulitis- abscesos cutáneos o de partes blandas, linfadenitis, osteomielitis y/o abscesos profundos (hígado, SNC). Las principales bacterias son: St. aureus, Burkholderia cepasea complex, Klebsiella, Serratia marcescens, Nocardia y dentro de los hongos: especies de Aspergillus, Candida. La vacuna con BCG puede desarrollar lesiones no habituales en zona de inoculación y/o en los ganglios axilares homolaterales (ulceraciones, fístulas o abscesos). En cuanto a lo inflamatorio el tracto intestinal es el más frecuentemente afectado, seguido por el pulmón, el tracto urinario, ojos y piel. A nivel intestinal, se manifiesta con diarrea no infecciosa, aftas orales, fístulas peri anal, anorexia y/o dolor abdominal. Los hallazgos histológicos suelen ser similares a la Enfermedad de Crohn.

Abordaje diagnóstico: El diagnóstico se establece documentado la disfunción del complejo enzimático NADPH oxidasa, lo cual puede realizarse mediante dos pruebas de laboratorio: La prueba de reducción del NBT (NitroBlue Tratazolium) o la prueba de oxidación de DHR 123 (Dihidrorodamina).

Cuidados y/o tratamientos iniciales: Prevención de infecciones: higiene personal y familiar, profilaxis antibacteriana con Trimetoprima-Sulfametoxazol (5 mg/kg/día, en una o dos dosis diarias), todos los días de la semana en forma continua y prevención antifúngica con Itraconazol. Los procesos inflamatorios suelen responder a la corticoterapia. El único tratamiento curativo a la fecha es el TCHP si se dispone de un donante compatible.

Susceptibilidad Mendeliana a la infección por Micobacterias

Introducción y/o definición: Diferentes entidades con susceptibilidad a las infecciones por Micobacterias non tuberculosis de poca virulencia. En nuestro medio el principal gérmen involucrado es el Bacilo de Calmette Guérin (vacunal, BCG) y luego, diferentes Micobacterias non Tuberculosis (NTB) ambientales. Principales manifestaciones: Luego de la vacunación con BCG pueden desarrollarse, en zona de inoculación deltoidea: pápulas o ulceraciones persistentes y de gran tamaño, fistulización y abscedación y en zona regional adenitis (axilares, supraclaviculares, etc.)con francos signos de flogosis, fistulización espontánea, persistente o recurrente. La diseminación del bacilo es común con impacto en diferentes órganos o vísceras (pulmonar, hueso, cerebro, piel o mucosas). En niños no vacunados o que ya han sobrepasado su BCGitis o BCGosis, las Micobacterias NTB (M. chelonae, fortuitum, avium, smegmatis, etc.) pueden originar iguales compromisos viscerales. Salvo un mayor riesgo de infección sistémica o extra intestinal por Salmonella nontyphi en algunos pacientes, no presentan otras susceptibilidades y las infecciones por otros gérmenes presentan un curso habitual.

Abordaje diagnóstico: El defecto inmune responsables reside en alguna de las moléculas que confeccionan la llamada Inmunidad mediada por IL12 / IL23 - IFNg. Diferentes metodologías diagnósticas disponibles pueden inicialmente evaluar la integridad de este sistema (expresión de recptores en las superficies celulares, funcionalidad de receptores tras su estimulación, síntesis de IL12, etc.) para luego dar paso a los estudios que definen la alteración génica específica responsable (estudios de secuenciación de ADN/ARN).

Por otro lado deberá investigarse el compromiso microbiológico con radiografía de tórax, hemocultivos y lavados gástricos o esputos para búsqueda de BAAR.

Cuidados y/o tratamientos iniciales: El tratamiento se basa en la administración prolongada de un combinado de drogas anti BCG o anti Micobacterias NTB y la suplementación regular con IFNg recombinante (según el caso). El TCHP se haya reservado para ciertos defectos moleculares con conllevan una altísima mortalidad.

6. DEFECTOS DE LA INMUNIDAD INNATA

Introducción y/o definición: En esta categoría se encuentras una serie de entidades caracterizadas en su gran mayoría por condicionar susceptibilidad a infección por un muy reducido espectro de microorganismos. Las desarrollaremos muy resumidamente resaltando la principal susceptibilidad infecciosa (severa, recurrente o diseminada) y cuadros asociados.

Displasia ectodérmica anhidrótica con Inmunodeficiencia (EDA-ID). En el examen físico se pueden constatar pelo escaso, dientes cónicos, hipodontia, anhidrosis o hipohidrosis (displasia ectodérmica anhidrótica). Las infecciones suelen ser bacterianas (principalmente por St pneumoneae) o por Micobacterias (incluida la BCG). Existen dos entidades según herencia: Ligada al sexo por defectos en NEMO (NFkB essential modulator) o autosómica dominante por defecto en IkBa.

Susceptibilidad a la infección piógena. Se trata de lactantes pequeños con defectos en moléculas que señalizan la respuesta proinflamatoria (vía Toll Like Receptor -IRAK4 - MyD88) que desarrollan infecciones piógenas recurrentes o severas por St pneumoneae o St aureus. Los escasos hallazgos de infección o inflamación (poca fiebre y falta de leucocitosis con eritrosedimentación y PCR normales) deben orientar a su diagnóstico.

Candidiasis mucocutáneacrónica (CMC). Defectos de la inmunidad mediada por IL 17 son responsables de generar infección cutáneo-mucosa recurrente o persistente por Candida albicans. Muy ocasionalmente también pueden desarrollar infecciones por Criptococo, Histoplasma. Autoinmunes: tiroiditis, diabetes mellitus puede estar asociada. Para su diagnóstico se requiere de laboratorios especializados.

7. Enfermedades Autoinflamatorias

Introducción y/o definición: Comprenden un grupo de entidades, genéticamente determinadas, caracterizadas por desarrollar eventos inflamatorios periódicos o constantes como consecuencia de una anormal activación de la inmunidad innata con sobreproducción de citoquinas inflamatorias (IL1, IL6, IL18, TNFa). Salvo recientes entidades descriptas bajo el rótulo de Interferonopaías, las cuales asocian eventos inflamatorios y autoinmunes, estas entidades no manifiestan autoinmunidad. Las principales entidades son:

Principales manifestaciones: El rasgo característico común es la fiebre. La misma se presenta en forma episódica, recurrente, de duración variable en función del cuadro de origen (ej. un día en FCAS, casi constante en NOMID y Síndrome de Blau). La edad de presentación también es variable, pudiéndolo hacer desde el nacimiento (NOMID) o en la segunda década de la vida (MWS, TRAPS).

Según la enfermedad, un complejo de manifestaciones pueden acompañar a la fiebre:

Manifestaciones dermatológicas: aftas, rash tipo urticariano, eritema, faringitis

Manifestaciones gastrointestinales: dolor abdominal / diarrea / constipación

Manifestaciones músculo - esqueléticas: artralgias / artritis / tendinitis

Manifestaciones oculares: conjuntivitis, edema palpebral, uveitis,

Otras manifestaciones: serositis, cefalea, neumonitis, visceromegalias, adenitis

En alguna de ellas se han identificado factores desencadenantes: frío en FCAS, inmunizaciones en HIDS o trauma en PAPA; así como manifestaciones prodrómicas: cefaleas, migraña y/o malestar general.

Abordaje diagnóstico: Los exámenes complementarios demuestran un estado infamatorio (elevación de la velocidad de eritrosedimentación, PCR aumentada, leucocitosis, hiperplaquetosis, anemia) durante los episodios con normalización total o parcial en los intervalos asintomáticos. Excepción a ello puede verse en NOMID o en el Síndrome de Blau donde los signos inflamatorios pueden mantenerse en forma más o menos constantes. Si bien el aumento en los valores séricos de IgD es un hallazgo característico del HIDS, pacientes con PFAPA (Periodic Fever, Aphthous lesions, Pharyngitis, and cervical Adenitis, entidad no considerada a la fecha como hereditaria) también puede presentarlo.

Como fuera mencionado estas entidades no desarrollan autoinmunidad (ausencia de auto anticuerpos y células autorrectivas). El análisis mutacional del ADN permite en una minoría de los casos (20 %) confirmar alteraciones génicas con valor diagnóstico definitivo.

El pronóstico está determinado en general por la posibilidad de desarrollar a largo plazo amiloidosis (FMF, MWS, TRAPS).

Abordaje diagnóstico: Si bien las medidas terapéuticas dependen del cuadro identificado, por lo general el tratamiento se basa en medicación antiinflamatoria esteroidea y no esteroidea, cochinchina / hidroxicloroquina o productos biológicos específicos que bloquean o inhiben a citoquinas, especialmente a la IL-1. De ser identificado algún factor desencadenantes debe evitarse.

8. Deficiencias del Sistema Complemento

Son deficiencias raras, de poca frecuencia. Se han descripto defectos génicos de casi todas las proteínas que componen el sistema, incluidas las proteínas regulatorias. La deficiencia más comúnmente reportada es la del componente C2.

En forma esquemática se pueden definir diferentes cuadros sindromáticos asociados a estas deficiencias:

Angioedema Hereditario (AEH) por deficiencia en C1 inhibidor

Introducción y/o definición: Laproteína C1 inhibidor (C1 INH) reguladora el Sistema complemento, el sistema fibrinolítico y la coagulación. Su deficiencia genera una activación inapropiada con aumento de bradicinina, mediador fundamental de la permeabilidad vascular. Esta entidad se transmite en forma autosómica dominante (padres y/o hermanos con igual clínica) aunque en un 25 % de los casos se deben a mutaciones de novo. Existen dos tipos principales de EAH: Tipo 1 con deficiencia cuantitativa de la proteína (85 % de los casos) y Tipo 2 con proteína presente en cantidades normales (o aumentadas) pero no funcional.

Principales manifestaciones: Episodio agudo y recurrente de edema, no pruriginoso, no doloroso, circunscripto a tejido subcutáneo: párpados, cara, extremidades, genitales y submucoso: labios, intestino, glotis. Este último puede generar obstrucción grave del flujo aéreo y comprometer la vida del paciente. El compromiso intestinal se manifiesta con náuseas, dolor abdominal, vómitos y/o diarrea. Erróneamente puede inducir al diagnóstico de abdomen agudo quirúrgico. Característicamente los episodios no responden a la administración de antihistamínicos, glucocorticoides ni adrenalina y suelen desaparecer al cabo de unos 2 a 5 días en forma espontánea. La edad de comienzo de las manifestaciones es variable incluso antes del primer año de vida. Existen factores desencadenantes del episodio: estrés emocional, ejercicios vigorosos, intervenciones odontológicas / quirúrgicas, menstruación, embarazo e infecciones. Si bien una lesión eritematosa serpentiginosa (eritema marginatum) puede presentarse en algunos casos en forma prodrómica, es extremadamente infrecuente observar lesiones tipo urticaria.

Abordaje diagnóstico: El nivel sanguíneo del componente C4 del Sistema Complemento se encuentra constantemente descendido (durante el episodio y fuera de él). Dado que la cuantificación del C4 es ampliamente disponible en los laboratorios bioquímicos, esta determinación ayudará enormemente en los primeros pasos diagnósticos. La investigación se completa con el estudio cuantitativo (antigénico) del C1 Inhibidor y el estudio funcional del mismo. Finalmente, estudios de secuenciación del gen SERPING1 (disponibles en nuetro medio), que codifica para C1 inhibidor, permitirá dar certeza absoluta al diagnóstico. Abordaje diagnóstico: En pediatría el tratamiento se basa en evitar el / los desencadenantes y la administración del concentrado de C 1 obtenido del plama (disponible comercialmente). En situación de extrema urgencia e imposibilidad de contar con dicho medicamento podrá administrarse plasma tratado con solvente/detergente o plasma fresco.

Infecciones Piógenas. Las deficiencias de los componentes C3, C2, Factor I o Factor H generan susceptibilidad a las infecciones piógenas. Ellas pueden ser recurrentes leves o severas, especialmente por St pneumoniae o Haemophilus influenzae. Las deficiencias de los componentes C5, C6, C7, C8, C9, Factor D y Properdina presentan susceptibilidad a infecciones por Nisserias meningitidis o gonorreae (meningoencefalitis). La evaluación del Sistema Complemento debe contemplar las siguientes determinaciones: cuantificación de C3, estudios de la vía clásica (CH50) y vía alterna (AP50). En cuanto a cuidados y tratamiento, deberá enfatizarse una buena cobertura con aquellas vacunas disponibles contra microorganismos descriptos. La prevención antimicrobiana continua es discutida formando una conducta habitual en solo algunos centros asistenciales de referencia.

Manifestaciones autoinmunes - inflamatorias. Las deficiencias de C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7 o C8 pueden presentar fenómenos autoinmunes o inflamatorios. Las manifestaciones varían desde eritrodermia aislada, artritis, glomerulonefritis, polimiositis o vasculitis. En algunos casos se ha podido documentar incluso presencia de anticuerpos antinucleares (FAN) o cuadros indistinguibles de Lupus eritematoso sistémico.

Síndrome urémico hemolítico (SUH) atípico. Deficiencias en Factor H, Factor I o del CD46 han sido asociadas a un cuadro muy similar al Síndrome Urémico Hemolítico. Orientan a estos defectos: historia familiar de SUH, ausencia de diarrea sanguinolenta o presentación en edades no habituales. La cuantificación en el laboratorio de estos factores permitirá su orientación diagnóstica.

EL AUTOR

Dr. Matías Oleastro

Jefe de Clínica Médica en Inmunología, Servicio de Inmunología y Reumatología

Hospital Nacional de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan"